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康东伟研究员在Cell联合发表治疗精神分裂症药物研究新成果

作者:周振振发布日期:2023年11月20日 19:44:53点击数:

11月13日,药学院康东伟研究员,联合山东大学基础医学院孙金鹏教授团队、四川大学邵振华团队、上海交通大学医学院李乾团队、山东第一医科大学王越团队在Cell在线发表研究论文“Structural and signaling mechanisms of TAAR1 enabled preferential agonist design”。研究团队系统分析了不同内源性胺类和SEP-363856激活TAAR1多种G蛋白信号的特征,解析了TAAR1-Gs/Gq通路激活的分子机制和药理学特征,基于对TAAR1的大量结构研究及活性分析,研究人员利用基于靶标结构的虚拟筛选和候选化合物设计发现TAAR1激动剂,首次成功开发出同时具有Gs和Gq双激活活性的TAAR1小分子激动剂ZH8651,并在多种小鼠模型中验证了其改善精神分裂的作用(图1)。

图1.文章摘要示意图

在孙金鹏教授团队解析了痕量胺与TAAR1结合口袋结构的基础上,康东伟研究员选择了一个包含400,000种不同化合物的内部化合物库进行配体对接。通过基于对接的虚拟筛选和基于诱导拟合对接的虚拟筛选,进一步验证了由此产生的70,000个排名靠前的化合物。通过基于最小化的分子力学广义伯恩表面积方法(minimization-based molecular mechanics generalized-Born surface area, MM-GB/SA)进一步修正了mTAAR1与排名前90位的化合物的相互作用。最后,对得到的前60个化合物进行区域接触分析,并利用BRET方法进行Gs偶联或Gs/Gq偶联效果分析(图2)。

图2.基于靶标结构的虚拟筛选技术开发TAAR1激动剂的流程图

研究团队得到了TAAR1的Gs偶联激动剂ZH8667、Gq偶联激动剂ZH8659、Gs/Gq双偶联激动剂ZH8651。ZH8651能够激活mTAAR1和hTAAR1的Gs、Gq信号通路,亲和力均在nM级别。以SEP作为对照,单次应用ZH8659和ZH8651剂量依赖性地改善MK -801诱导的小鼠精神分裂样症状,其效果与临床三期药物SEP相似(图3)。在Taar1-/-小鼠中,ZH8659和ZH8651对精神分裂症的改善作用大大减弱。值得注意的是,单独给药SEP(3 mg/kg)对基础运动有明显的抑制作用,提示SEP可能具有导致自发活动减少的潜在副作用。相比之下,ZH8659或ZH8651没有引起基础活动减少,显示其亲和力高副作用低的优势。

图3. ZH8659和ZH8651对精神分裂样症状的改善作用

总的来说,该研究应用基于结构的虚拟筛选和候选化合物设计,开发出一种有效的TAAR1双激动剂,在MK -801诱导的精神分裂症样小鼠模型中表现出治疗潜力,为靶向TAAR1开发抗精神疾病药物先导化合物提供了线索。

康东伟研究员在本项工作中承担药物设计、基于靶标结构的虚拟筛选、化合物的合成以及成药性评价工作,为本论文共同第一作者。本部分工作由bet9手机官网登录和刘新泳教授领衔的病毒及重大慢性疾病药物研发团队提供良好的科研平台支持。

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.10.014